肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細(xì)胞免疫監(jiān)視新機(jī)制

自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cells， NK cells)是一種效應(yīng)性淋巴細(xì)胞，在人體抗腫瘤過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但是，仍然有一些腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體NK細(xì)胞的攻擊，逐步發(fā)生發(fā)展，侵襲轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重危害人體健康，其機(jī)理有待進(jìn)一步探討。

正常NK細(xì)胞線粒體呈現(xiàn)管狀（左半球，綠色）而腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞線粒體呈現(xiàn)碎片狀（右半球，綠色）

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命學(xué)院魏教授和田教授課題組與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師錢葉本合作，發(fā)現(xiàn)肝癌中浸潤(rùn)的NK細(xì)胞線粒體發(fā)生斷裂，其抗腫瘤功能丟失。研究成果于10月21日以Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance 為題，在線發(fā)表于《自然-免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志，該研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，為基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標(biāo)。

線粒體是細(xì)胞代謝的中樞，其形態(tài)高度動(dòng)態(tài)變化，不斷融合和分裂，線粒體融合后表現(xiàn)為線性或管狀，呼吸和氧化磷酸化作用加強(qiáng)，還能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用提高鈣離子流動(dòng)，發(fā)揮細(xì)胞正常功能。線粒體分裂成碎片后，會(huì)加速活性氧(ROS)產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡以及誘發(fā)線粒體自噬，嚴(yán)重干擾細(xì)胞的正常功能。

該研究利用透射電鏡技術(shù)，能夠清晰看到正常和腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞線粒體形態(tài)有明顯區(qū)別，正常NK細(xì)胞的線粒體表現(xiàn)為管狀、體積大，而腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞線粒體表現(xiàn)為碎片狀、體積小。

進(jìn)一步研究其機(jī)理，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的低氧狀態(tài)，是誘導(dǎo)NK細(xì)胞線粒體斷裂的重要原因;低氧能夠持續(xù)激活腫瘤微環(huán)境NK細(xì)胞的mTOR-Drp1信號(hào)，導(dǎo)致線粒體過(guò)度分裂，引起NK細(xì)胞活性降低和殺瘤能力減弱。

在肝癌人群中，腫瘤局部低氧現(xiàn)象越嚴(yán)重的病人，腫瘤組織NK浸潤(rùn)的細(xì)胞數(shù)量也越少，偏向于“冷”腫瘤，病人術(shù)后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預(yù)處理，腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞線粒體形態(tài)與呼吸效應(yīng)都能得到明顯改善，殺瘤能力也顯著增強(qiáng)。

該研究從代謝角度詮釋了腫瘤來(lái)源NK細(xì)胞功能絮亂和免疫逃逸的新機(jī)制，也為提高NK細(xì)胞的免疫治療提供新策略。