NK免疫細(xì)胞，腫瘤免疫治療的新方法

NK細(xì)胞，即天然殺傷細(xì)胞，是一種具有細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞，屬于天然免疫系統(tǒng)。NK細(xì)胞與獲得性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，扮演著附近的角色。NK細(xì)胞對病毒感染的細(xì)胞，或許腫瘤構(gòu)成，有著極快的呼應(yīng)速率。通常情況下，免疫細(xì)胞檢測到感染細(xì)胞外表的MHC，引起細(xì)胞因子的釋放，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解或凋亡。但NK細(xì)胞有所不同，它們能夠在沒有抗體或MHC的情況下，辨認(rèn)這些細(xì)胞并進(jìn)行快速的免疫呼應(yīng)。關(guān)于那些失掉自身標(biāo)記的MHC-I型的細(xì)胞，NK細(xì)胞不經(jīng)過激活就能夠進(jìn)行殺傷。而這些細(xì)胞通常是有害的，不能被其他免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并消除，比方細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

NK細(xì)胞經(jīng)過自身外表的激活型和按捺型受體，調(diào)理自身的細(xì)胞毒性，比方殺傷細(xì)胞類免疫球蛋白受體。大部分受體不只表達(dá)在NK細(xì)胞上，也表達(dá)在T細(xì)胞上。按捺型受體辨認(rèn)并結(jié)合MHC-I，這樣也能夠解說NK細(xì)胞殺傷那些沒有表達(dá)MHC-I的細(xì)胞。而MHC-I在抗原呈遞過程中，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞?？墒?，當(dāng)被感染或變異的細(xì)胞，逐步下降表達(dá)MHC-I，使它們自身免于被T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，規(guī)避T細(xì)胞免疫。而NK細(xì)胞正好彌補(bǔ)了這一點(diǎn)。

雖然NK細(xì)胞并不需要腫瘤相關(guān)抗原辨認(rèn)，來調(diào)整抗腫瘤的呼應(yīng)，但NK細(xì)胞相同存在免疫檢查點(diǎn)的激活或按捺機(jī)制。雖然現(xiàn)在在細(xì)胞因子治療辦法，以及NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移等方面有所前進(jìn)，可是，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的針對NK細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的配體，仍然能夠按捺NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解。所以NK細(xì)胞功用缺失，腫瘤逃逸，病情加重。因此現(xiàn)在有一些新的藥物被研發(fā)出來，針對腫瘤-NK細(xì)胞的按捺型免疫檢查點(diǎn)，以約束這種按捺作用。

當(dāng)細(xì)胞在病毒感染向腫瘤轉(zhuǎn)化期間，發(fā)生了應(yīng)激壓力或DNA損害，就會(huì)發(fā)生胚系編碼配體(germ-line ligand)，這些配體能夠被NK細(xì)胞表達(dá)的胚系編碼受體(germ-line receptor)辨認(rèn)。

NK細(xì)胞外表激活型的受體包括：天然細(xì)胞毒性引發(fā)受體(NCRs)、SLAM宗族受體、c型凝集素、CD16(FcγRIII)。例如CD16并不辨認(rèn)細(xì)胞表達(dá)的配體，而是辨認(rèn)細(xì)胞結(jié)合的IgG抗體的Fc部分，而且獨(dú)自經(jīng)過CD16就足夠引發(fā)強(qiáng)大的激活信號(hào)且克服大部分按捺信號(hào)，引發(fā)NK細(xì)胞-抗體介導(dǎo)的ADCC。另外，C型凝集素的同二聚體NKG2D，辨認(rèn)細(xì)胞外表因DNA損害或應(yīng)激壓力而上調(diào)的分子。這些激活型受體結(jié)合配體后，還能引發(fā)細(xì)胞因子比方IFN-γ、TNF-α的排泄，其間IFN-γ可誘導(dǎo)周圍細(xì)胞MHC-I的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的辨認(rèn)才能。

NK細(xì)胞外表按捺型的受體包括：殺傷細(xì)胞免疫球蛋白相似受體(KIRs)、c型凝集素受體(NKG2A/CD94)、白細(xì)胞免疫球蛋白相似受體(LILRs)、常見的免疫檢查點(diǎn)受體(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT)。它們當(dāng)中大部分的配體，是MHC-I，而廣泛表達(dá)的MHC-I配體介導(dǎo)的按捺信號(hào)，關(guān)于NK細(xì)胞呼應(yīng)調(diào)理至關(guān)重要。這些按捺型受體的表達(dá)，因NK細(xì)胞亞群不同而不同，比方CD56bright的NK細(xì)胞都表達(dá)NKG2A/CD94，而不表達(dá)KIRs，可是CD56dim的細(xì)胞只有約50~60%表達(dá)NKG2A/CD94，70~75%表達(dá)KIRs。

NK細(xì)胞的呼應(yīng)被這些激活或按捺型的相互作用的平衡微妙地調(diào)理，而這些NK細(xì)胞受體的表達(dá)取決于NK細(xì)胞的亞群，以及腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子或可溶性配體。一起，腫瘤細(xì)胞表達(dá)對應(yīng)的配體，也依賴于腫瘤類型和微環(huán)境。

腫瘤細(xì)胞分裂期間，必定程度地引起DNA損害，這會(huì)誘導(dǎo)NKG2D和DNAM-1的表達(dá)，從而引發(fā)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。但是，腫瘤細(xì)胞能夠經(jīng)過上調(diào)非經(jīng)典的MHC-I，即HLA-G的表達(dá)，結(jié)合NK細(xì)胞的按捺型受體LIR-1，規(guī)避NK細(xì)胞的辨認(rèn)和殺傷。一起，腫瘤細(xì)胞也能夠經(jīng)過可溶性的NKG2D的配體，規(guī)避殺傷。這些配體經(jīng)過可變剪切的方法，從腫瘤細(xì)胞外表脫落。所以NK細(xì)胞難以經(jīng)過激活型受體NKG2D與其配體結(jié)合，也就難以激活對腫瘤細(xì)胞的殺傷。一起，這些可溶性的NKG2D配體，能夠結(jié)合遠(yuǎn)處近處的NK細(xì)胞的NKG2D激活型受體，使其處于繼續(xù)激活狀態(tài)，而下降了NK細(xì)胞辨認(rèn)的敏感性。

一些位于腫瘤微環(huán)境中的按捺型免疫細(xì)胞，比方骨髓衍生按捺細(xì)胞(MDSCs)、調(diào)理型T細(xì)胞(Treg)能夠按捺NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。MDSCs經(jīng)過排泄按捺型細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，其間TGF-β能夠下調(diào)NK細(xì)胞外表NKG2D的表達(dá)，或許經(jīng)過細(xì)胞觸摸的方法，按捺NK細(xì)胞的活性。相同的，Treg也能夠經(jīng)過膜外表的TGF-β按捺NK細(xì)胞的活性，且Treg也經(jīng)過競爭性消耗IL-2以削減IL-2對NK細(xì)胞的激活。

NK免疫細(xì)胞治療腫瘤和癌癥是目前國際上公認(rèn)的安全且有效的方法，治療前一定要去正規(guī)公立醫(yī)院進(jìn)行，切忌盲目求醫(yī)，關(guān)于NK細(xì)胞詳情請咨詢微信，更多內(nèi)容請關(guān)注！