NK免疫細胞，腫瘤免疫治療的新方法

NK細胞，即天然殺傷細胞，是一種具有細胞毒性的淋巴細胞，屬于天然免疫系統(tǒng)。NK細胞與獲得性免疫系統(tǒng)中的細胞毒性T細胞，扮演著附近的角色。NK細胞對病毒感染的細胞，或許腫瘤構成，有著極快的呼應速率。通常情況下，免疫細胞檢測到感染細胞外表的MHC，引起細胞因子的釋放，從而導致靶細胞裂解或凋亡。但NK細胞有所不同，它們能夠在沒有抗體或MHC的情況下，辨認這些細胞并進行快速的免疫呼應。關于那些失掉自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經(jīng)過激活就能夠進行殺傷。而這些細胞通常是有害的，不能被其他免疫細胞發(fā)現(xiàn)并消除，比方細胞毒性T細胞。

NK細胞經(jīng)過自身外表的激活型和按捺型受體，調理自身的細胞毒性，比方殺傷細胞類免疫球蛋白受體。大部分受體不只表達在NK細胞上，也表達在T細胞上。按捺型受體辨認并結合MHC-I，這樣也能夠解說NK細胞殺傷那些沒有表達MHC-I的細胞。而MHC-I在抗原呈遞過程中，激活細胞毒性T細胞。可是，當被感染或變異的細胞，逐步下降表達MHC-I，使它們自身免于被T細胞發(fā)現(xiàn)，規(guī)避T細胞免疫。而NK細胞正好彌補了這一點。

雖然NK細胞并不需要腫瘤相關抗原辨認，來調整抗腫瘤的呼應，但NK細胞相同存在免疫檢查點的激活或按捺機制。雖然現(xiàn)在在細胞因子治療辦法，以及NK細胞過繼轉移等方面有所前進，可是，腫瘤細胞表達的針對NK細胞免疫檢查點的配體，仍然能夠按捺NK細胞介導的腫瘤細胞裂解。所以NK細胞功用缺失，腫瘤逃逸，病情加重。因此現(xiàn)在有一些新的藥物被研發(fā)出來，針對腫瘤-NK細胞的按捺型免疫檢查點，以約束這種按捺作用。

當細胞在病毒感染向腫瘤轉化期間，發(fā)生了應激壓力或DNA損害，就會發(fā)生胚系編碼配體(germ-line ligand)，這些配體能夠被NK細胞表達的胚系編碼受體(germ-line receptor)辨認。

NK細胞外表激活型的受體包括：天然細胞毒性引發(fā)受體(NCRs)、SLAM宗族受體、c型凝集素、CD16(FcγRIII)。例如CD16并不辨認細胞表達的配體，而是辨認細胞結合的IgG抗體的Fc部分，而且獨自經(jīng)過CD16就足夠引發(fā)強大的激活信號且克服大部分按捺信號，引發(fā)NK細胞-抗體介導的ADCC。另外，C型凝集素的同二聚體NKG2D，辨認細胞外表因DNA損害或應激壓力而上調的分子。這些激活型受體結合配體后，還能引發(fā)細胞因子比方IFN-γ、TNF-α的排泄，其間IFN-γ可誘導周圍細胞MHC-I的表達，增強CD8+ T細胞的辨認才能。

NK細胞外表按捺型的受體包括：殺傷細胞免疫球蛋白相似受體(KIRs)、c型凝集素受體(NKG2A/CD94)、白細胞免疫球蛋白相似受體(LILRs)、常見的免疫檢查點受體(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT)。它們當中大部分的配體，是MHC-I，而廣泛表達的MHC-I配體介導的按捺信號，關于NK細胞呼應調理至關重要。這些按捺型受體的表達，因NK細胞亞群不同而不同，比方CD56bright的NK細胞都表達NKG2A/CD94，而不表達KIRs，可是CD56dim的細胞只有約50~60%表達NKG2A/CD94，70~75%表達KIRs。

NK細胞的呼應被這些激活或按捺型的相互作用的平衡微妙地調理，而這些NK細胞受體的表達取決于NK細胞的亞群，以及腫瘤微環(huán)境中的細胞因子或可溶性配體。一起，腫瘤細胞表達對應的配體，也依賴于腫瘤類型和微環(huán)境。

腫瘤細胞分裂期間，必定程度地引起DNA損害，這會誘導NKG2D和DNAM-1的表達，從而引發(fā)NK細胞對腫瘤細胞的殺傷。但是，腫瘤細胞能夠經(jīng)過上調非經(jīng)典的MHC-I，即HLA-G的表達，結合NK細胞的按捺型受體LIR-1，規(guī)避NK細胞的辨認和殺傷。一起，腫瘤細胞也能夠經(jīng)過可溶性的NKG2D的配體，規(guī)避殺傷。這些配體經(jīng)過可變剪切的方法，從腫瘤細胞外表脫落。所以NK細胞難以經(jīng)過激活型受體NKG2D與其配體結合，也就難以激活對腫瘤細胞的殺傷。一起，這些可溶性的NKG2D配體，能夠結合遠處近處的NK細胞的NKG2D激活型受體，使其處于繼續(xù)激活狀態(tài)，而下降了NK細胞辨認的敏感性。

一些位于腫瘤微環(huán)境中的按捺型免疫細胞，比方骨髓衍生按捺細胞(MDSCs)、調理型T細胞(Treg)能夠按捺NK細胞的抗腫瘤活性。MDSCs經(jīng)過排泄按捺型細胞因子IL-10和TGF-β，其間TGF-β能夠下調NK細胞外表NKG2D的表達，或許經(jīng)過細胞觸摸的方法，按捺NK細胞的活性。相同的，Treg也能夠經(jīng)過膜外表的TGF-β按捺NK細胞的活性，且Treg也經(jīng)過競爭性消耗IL-2以削減IL-2對NK細胞的激活。

NK免疫細胞治療腫瘤和癌癥是目前國際上公認的安全且有效的方法，治療前一定要去正規(guī)公立醫(yī)院進行，切忌盲目求醫(yī)，關于NK細胞詳情請咨詢微信，更多內容請關注！